臨床部分患者因手術損傷引起的炎癥免疫反應，可發(fā)展為有害、失調(diào)的狀態(tài)。眾所周知，術后全身炎癥反應失調(diào)是手術損傷的病理生理一部分，可增加患者并發(fā)癥的發(fā)生風險，并延長住院時間。2022年10月底，Anaesthesia雜志刊發(fā)來自澳大利亞阿爾弗雷德醫(yī)院麻醉科的一篇綜述，概述了術后全身炎癥反應失調(diào)的預測、發(fā)生及監(jiān)測。該文還回顧了糖皮質(zhì)激素的作用以及圍手術期補充糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生的異質(zhì)反應，強調(diào)了補充皮質(zhì)類固醇的安全性及高劑量/重復劑量的糖皮質(zhì)激素降低主要并發(fā)癥和死亡風險的潛在益處及相關證據(jù)。

1.引言

全球每年進行的外科大手術超過3億臺次，但相關圍手術期死亡人數(shù)超過8百萬。盡管死亡率較高，但手術在控制疾病癥狀和延長生命方面的價值毋庸置疑。然而，我們不能忽略手術應激帶來的潛在傷害。這種應激反應由神經(jīng)體液和炎癥免疫因子介導，很大程度上取決于手術損傷程度，但仍受年齡、并存疾病和麻醉等因素影響。炎癥反應對抑制有害細胞碎片和病原體暴露，促進組織愈合至關重要。它通過先天性和適應性免疫的促炎和抑炎過程來達到基本平衡。若這種反應失衡，可導致過度炎癥和免疫失調(diào)，也可增加術后并發(fā)癥和器官功能障礙(稱為繼發(fā)性損傷)風險，增加機體功能失調(diào)和死亡的風險。  

創(chuàng)傷后過度炎癥和全身炎癥反應綜合征(SIRS)的重要性眾所周知。SIRS伴隨的代償性抑炎反應的雙相模型現(xiàn)已發(fā)生改變，人們認識到促炎和抑炎(免疫抑制)的平衡過程是同時開始的，并重大創(chuàng)傷后全基因組免疫細胞基因表達分析中得到初步驗證(圖1)。Xiao等還提出，在出現(xiàn)并發(fā)癥的患者中，免疫細胞基因表達的顯著改變代表了一種以長期過度炎癥和免疫抑制為特征的免疫失調(diào)狀態(tài)。宿主反應失調(diào)在膿毒癥和創(chuàng)傷的定義中不可或缺，突出了促炎和免疫抑制的病理生理狀態(tài)，而非單獨強調(diào)過度炎癥或SIRS。  

手術的獨特之處在于，它會產(chǎn)生由手術損傷引起的可預測的炎癥刺激，引發(fā)可觀測的免疫反應，增加術后病殘率和死亡率。在過去30年里，有許多學者試圖了解補充可使用的合成糖皮質(zhì)激素(現(xiàn)在統(tǒng)稱為皮質(zhì)類固醇，如甲潑尼龍、地塞米松、氫化可的松)對有害術后炎癥過程的潛在影響。盡管在手術和膿毒癥方面進行了大量臨床試驗，但目前仍不清楚糖皮質(zhì)激素對改善炎癥是否有好處。  

圖1創(chuàng)傷后炎癥-免疫失調(diào)  

2.手術應激的炎癥免疫反應

大手術后全身炎癥反應起初是高度保守的固有免疫反應的結果。根據(jù)手術環(huán)境的不同，其變化很大，且與手術損傷程度成正比。通過固有免疫細胞內(nèi)的模式識別受體(例如單核細胞/巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞)，可在分子水平上檢測細胞損傷。模式識別受體是一個多樣群體，包括Toll樣受體(TLR)、核苷酸結合和寡聚域樣受體、C型凝集素、嘌呤能受體和補體受體，這些受體識別受損和壞死細胞釋放的分子，稱為損傷相關分子模式(DAMPs)或警報。模式識別受體還識別來自暴露微生物(病原體)的高度保守的分子，稱為病原體相關分子模式(PAMPs)。

相關分子模式是觸發(fā)手術損傷后炎癥免疫反應的關鍵分子配體。在損傷部位，諸如熱休克蛋白、S100蛋白、高遷移率族蛋白B、核酸、DNA和三磷酸腺苷之類的DAMP與模式識別受體結合，向固有免疫細胞發(fā)出信號。模式識別受體激活誘導多個下游信號通路，導致NF-κB)、激活蛋白1和干擾素調(diào)節(jié)因子的激活。還可驅動促炎細胞因子和趨化因子(如IL-6、TNF-α、IL-1b、IL-8、IL-12、1型干擾素)、白三烯(如白三烯B4)和DAMPs(如HMGB1)的產(chǎn)生和釋放，導致中性粒細胞和單核細胞的產(chǎn)生增加，并被招募到損傷部位。還可促進NK細胞活化，活性氧釋放，吞噬作用增加和內(nèi)皮通透性改變。樹突狀細胞和單核/巨噬細胞向T細胞呈遞抗原，激活適應性免疫系統(tǒng)的不同T細胞亞群(例如，CD8細胞毒性T細胞(tcytol)和CD4 T輔助1型(Th1)細胞)，進一步增強細胞免疫和細胞毒性。  

炎癥-免疫反應總是平衡的，因為免疫抑制與免疫激活同時開始。IL-6水平與損傷嚴重程度、術后C反應蛋白的合成與釋放密切相關。然而，在與IL-1b和TNF-α結合后，還可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，增加皮質(zhì)醇分泌并影響糖皮質(zhì)激素介導的免疫調(diào)節(jié)。此外，IL-6與糖皮質(zhì)激素和抑炎細胞因子(如IL-4)一同反應后，可促進幼稚T細胞轉化為免疫抑制2型(Th2)表型，進而產(chǎn)生抑炎細胞因子(IL-4、IL-10、IL-13)來抑制細胞免疫。IL-6還能誘導巨噬細胞釋放前列腺素E2，這是一種強效免疫抑制劑，可負性調(diào)控單核細胞、巨噬細胞和T細胞的功能?？傊?，這些功能證明了IL-6的雙重作用，既作為促炎因子驅動初始宿主反應，又可促進免疫調(diào)節(jié)和抑制。1型/2型T輔助細胞應答(Th1/Th2)的比值表示免疫平衡狀態(tài)，而Th1介導的免疫抑制與感染并發(fā)癥的風險增加有關。IL-10在調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡中發(fā)揮重要作用，限制Th1介導的免疫激活和過度炎癥水平。然而，IL-10可能通過促使單核細胞和細胞毒性T細胞失活來誘導廣泛的免疫抑制。其還可誘導TNF-α分泌和單核細胞HLA-DR表達，損害抗原呈遞。IL-10促進幼稚T細胞分化為調(diào)節(jié)性T細胞，進一步下調(diào)Th1反應。大手術可促使一種不成熟的髓系細胞類型的出現(xiàn)，即髓源性抑制細胞。兒茶酚胺、前列腺素E2和Th2細胞因子在髓源性抑制細胞中促進精氨酸酶1的活性，導致精氨酸消耗增加。而精氨酸是T細胞增殖和應答所必需的，由此所致的低水平進一步加劇創(chuàng)傷后免疫抑制。  

3. 術后全身炎癥調(diào)節(jié)失調(diào)  

當術后全身炎癥開始消退或持續(xù)，并進展到失調(diào)和失衡狀態(tài)時，一個過渡點開始顯現(xiàn)。對大多數(shù)患者而言這種反應是自限的。中性粒細胞(多形核細胞)和單核細胞來源的巨噬細胞是觸發(fā)體內(nèi)分解和清除過程的關鍵。

前列腺素E2在刺激中性粒細胞脂質(zhì)介質(zhì)生物合成中發(fā)揮關鍵作用，從強化學引誘劑和促炎白三烯(如白三烯B4)的合成轉向脂質(zhì)素(脂氧素A)的合成，表明急性炎癥開始結束。脂氧素A的產(chǎn)生是初始停止信號之一，其他代謝物如消退素、保護素和marinesis(促脂質(zhì)分解的介質(zhì))也在此過程中產(chǎn)生?？傊?，這些分解物質(zhì)下調(diào)中性粒細胞的招募，將巨噬細胞重新編程為分解表型，并促進組織修復。巨噬細胞清除凋亡中性粒細胞和碎片，這一過程稱為胞葬作用。溶解的巨噬細胞與單核細胞和中性粒細胞可釋放細胞因子清除劑，如白細胞介素-1受體拮抗劑，降低促炎細胞因子的活性。

但部分患者術后全身炎癥并不能完全停止，它會維持在某一調(diào)節(jié)較少的病理生理狀態(tài)。我們假設，患者和手術因素與術中事件相結合，以升級對炎癥-免疫狀態(tài)的病理生理反應，稱之為“術后全身炎癥失調(diào)”。這是手術損傷引起宿主反應失調(diào)的一部分，有可能發(fā)展為SIRS和感染性并發(fā)癥。術后全身炎癥失調(diào)是一種由DAMP驅動的免疫過度激活和抑制，而引起的免疫失衡狀態(tài)。類似過程在嚴重創(chuàng)傷中被廣泛描述，過度免疫反應、活性氧釋放和凝血功能障礙可導致內(nèi)皮屏障功能障礙，促進DAMP和PAMP的進一步產(chǎn)生及釋放。這種反應并不是保護性的，而是加重組織損傷的惡性循環(huán)，DAMP和PAMP在該過程中進一步驅動失調(diào)的、有害的過度炎癥，引發(fā)顯著的免疫抑制。其凈效應是一種不平衡的免疫反應，增加感染易感性(圖2)。

圖2對手術損傷的炎癥免疫反應。

(1)宿主反應主要由分子水平上嚴重的損傷所驅動；(2)危險相關分子模式(DAMPs)由先天免疫系統(tǒng)的細胞感知，促進增殖反應并激活適應性免疫系統(tǒng)，進一步支持細胞免疫。(3)這種反應與IL-6共同驅動宿主初始反應，同時促進機體的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制相平衡；(4)炎癥中性粒細胞脂質(zhì)介質(zhì)(LM)生物合成途徑的轉變，從強趨化劑和促炎白三烯轉向脂素，促分解LMs(分解素和保護素)和分解蛋白(膜聯(lián)蛋白1)。單核細胞來源的巨噬細胞重新編程為一個促消退巨噬細胞(RM)，促進中性粒細胞凋亡和組織修復；(5)患者和手術因素與術中事件相結合，使反應進一步惡化，導致免疫失衡和術后全身炎癥失調(diào)(PSID)的病理生理狀態(tài)；(6)這種反應可能成為一個加重組織損傷的惡性循環(huán)，伴有內(nèi)皮病變、屏障功能障礙、DAMP的進一步產(chǎn)生和釋放病原體相關分子模式(PAMPs)。失控的過度炎癥同時引發(fā)嚴重的免疫抑制，最終增加器官功能障礙、感染和并發(fā)癥發(fā)生的風險。

正確區(qū)分術后全身炎癥反應失調(diào)與正常有益的炎癥反應，對理解炎癥對臨床結果的影響至關重要。此外，這種理解可幫助我們正確衡量調(diào)節(jié)或防止向不良炎癥過渡的干預措施的效果。在正常和病理生理免疫反應范圍內(nèi)識別術后全身炎癥失調(diào)，對區(qū)分手術損傷和其他創(chuàng)傷引起的的不同免疫效應是有價值的。  

在不同的外科手術背景下，免疫反應很大程度上并不一致。例如，急診與擇期手術、心臟與非心臟手術、主要與次要、感染與“非感染”。此外，其還可能受患者因素影響，如內(nèi)外科合并癥、免疫和HPA軸功能，以及遺傳和表觀遺傳等因素。根據(jù)經(jīng)典的SIRS標準，大手術后的全身炎癥反應仍是術后有害的過度炎癥的重要指標，因其與傷口感染、肺部和心臟并發(fā)癥密切相關，可使患者相應死亡率提高13倍。然而，術后全身炎癥失調(diào)可能更好地反映了過度炎癥和免疫抑制之間更為異質(zhì)性的不平衡。一項對膿毒癥和器官衰竭的ICU患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，SIRS陰性患者高達12.5%。重要的是，手術患者在該隊列中占非常大的比例(39%)，這表明免疫抑制才是術后膿毒癥進展的基礎，而過度免疫不是。此外，與術后SIRS相關的風險可能取決于手術環(huán)境。  

4. 術后全身炎癥反應失調(diào)的預測和檢測

術后血漿CRP的研究幫助我們更好了解過度或持續(xù)全身炎癥反應與手術結局之間的關系，并已取得重大進展。CRP基線水平通常＜10mg/L，且不受年齡、性別、晝夜節(jié)律、飲食習慣和器官功能的影響。術后由于肝臟的合成，CRP含量可升高1000倍。有研究提示，CRP在術后4d持續(xù)＞100mg/L，表明術后感染風險增加。隨后的薈萃分析在腹部和結直腸大手術中證實這一現(xiàn)象，即CRP在術后3-5天持續(xù)處于高水平狀態(tài)(＞150mg/L)一定程度上反映過度炎癥，并與術后并發(fā)癥的發(fā)生風險及不良預后有關。最近一項前瞻性研究納入了350例進行腹部大手術的患者，進一步探討了術后CRP對監(jiān)測炎癥相關并發(fā)癥的效用。與嚴重感染相關的術后第三天CRP中位水平為265(178-324)mg/L，當CRP為400mg/L時，出現(xiàn)上述并發(fā)癥的概率約為75%。重要的是，患者安全出院的CRP水平為105mg/L時，其陰性預測值為97%，嚴重感染發(fā)生率＜10%。  

總之，上述數(shù)據(jù)表明了CRP水平的潛在價值，即能在發(fā)生嚴重并發(fā)癥之前檢測出可能患有不良術后全身炎癥的患者。此外，它支持這種病理生理過程由手術引發(fā)的宿主反應失調(diào)的一部分的觀點，在原理上與膿毒癥和創(chuàng)傷等因感染失調(diào)誘發(fā)的炎癥反應非常相似，其中的免疫失衡可導致不良預后的風險增加。  

圍手術期(尤其是在臨床試驗的背景下)已被證明是一種能利用的強有力的新興研究方法，是可用來探索新的生物標志物和途徑的理想環(huán)境，可檢測(和預測)不斷變化發(fā)展的不良炎癥。未來研究方向能加強我們對不同手術環(huán)境下術后全身炎癥反應失調(diào)之間細微差別的理解。外周血單核細胞的流式細胞術分析表明，腹部大手術后出現(xiàn)SIRS的患者中，單核細胞TLR/NF-kB/IL-6通路顯著上調(diào)。TLR4/5蛋白和TLR5基因表達的增加可預測SIRS。單細胞蛋白質(zhì)組在矯形外科手術后特定的單核細胞亞群中劃定了手術“免疫信號”，并與臨床恢復密切相關。術后1h時STAT3、CREB和NF-κB活性是全髖關節(jié)置換術后功能恢復延遲和疼痛的有效標志物。此方法還可以特異性識別與患者恢復相關且處于術前免疫狀態(tài)的單核細胞。測量基因(例如IL-10、TNF-α、RORγT)表達水平的變化，突出了特定的先天和適應性免疫細胞亞群在術后免疫抑制以及腹部、心臟大手術后并發(fā)癥中的作用。全基因組分析(轉錄組學)發(fā)現(xiàn)，結直腸手術以及心臟手術后，炎癥基因的表達顯著改變。單核細胞DNA甲基化的表觀遺傳學分析(甲基組學分析)，可檢測出與骨科大手術后免疫相關基因的高度甲基化狀態(tài)。近期，我們對術后全身炎癥反應失調(diào)進行了甲基化組學和轉錄組學綜合性分析。分析基于腹部大手術術后第3天的CRP水平(術后全身炎癥失調(diào)：CPR＞250mg/L，CPR低值＜75mg/L)，預測術后炎癥表型極端的患者。最后發(fā)現(xiàn)，術后全身炎癥反應失調(diào)的患者的DNA甲基化和基因表達發(fā)生重要變化。  

總之，目前尚有許多未知。但日漸明確的是，手術損傷對免疫反應的影響是深遠的，且從多方面影響細胞功能和活動。在固有和適應性免疫領域中，表觀基因組(如DNA甲基化)、轉錄組(基因表達)、細胞分化(信號細胞亞群和表面標記物)和功能(效應細胞亞群)等方面都發(fā)生了變化。  

5. 糖皮質(zhì)激素的作用

炎癥反應由損傷部位糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)水平的升高調(diào)節(jié)。手術應激、疼痛和炎癥(IL-6、TNF-α和IL-1)直接刺激HPA軸破壞皮質(zhì)醇分泌的基本晝夜節(jié)律和超節(jié)律模式，導致皮質(zhì)醇水平上升4倍，并持續(xù)升高7d。皮質(zhì)醇通過皮質(zhì)醇結合球蛋白轉運至損傷炎癥部位，并由活化的中性粒細胞酶促釋放。小手術后，皮質(zhì)醇水平會短暫上升，于數(shù)小時內(nèi)恢復正常。大手術后，皮質(zhì)醇水平持續(xù)升高，而促腎上腺皮質(zhì)激素水平，即HPA軸調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)醇分泌的關鍵，僅在最初上升，24h內(nèi)又恢復至基線水平。HPA軸與持續(xù)升高的皮質(zhì)醇水平的解耦是危重病發(fā)展的標志之一。

糖皮質(zhì)激素的基因組和非基因組作用已被深入探究，其反應的復雜性愈發(fā)受到重視。糖皮質(zhì)激素主要通過結合和激活糖皮質(zhì)激素受體來發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素的抑炎作用是通過激活糖皮質(zhì)激素受體結合核轉錄因子，如激活蛋白1和NF-κB，抑制促炎基因，誘導淋巴細胞凋亡。激活的糖皮質(zhì)激素受體作為轉錄因子，直接與DNA作用(通過糖皮質(zhì)激素反應元件)或競爭、隔離和阻斷其他轉錄因子及輔助因子來調(diào)節(jié)基因表達，這一過程稱為反式激活或反式抑制。因此，糖皮質(zhì)激素的凈效應依賴于細胞類型和靶基因的活性。此外，由于翻譯起始(糖皮質(zhì)激素受體亞型)和翻譯后修飾的改變，糖皮質(zhì)激素受體的結構變化為細胞反應增加了另一層多樣性。表觀遺傳因素(如組蛋白修飾)介導的染色質(zhì)可及性(獲取DNA)的細胞類型特異性差異，也參與調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體的作用，進一步增加了其復雜性。

因此，在圍手術期，糖皮質(zhì)激素受體介導的皮質(zhì)類固醇有巨大的變化潛力。其作用可能取決于全身炎癥水平、炎癥的驅動分子信號和HPA軸狀態(tài)，而不是免疫抑制。糖皮質(zhì)激素作用的五個“R”很好地概括了這一點：在急性炎癥反應之前及期間的促炎或允許作用的主要階段，糖皮質(zhì)激素為固有免疫做“準備”(ready)，進一步“增強”(reinforce)免疫應答；其次是抑炎作用的第二階段，“抑制”(repress)和“消退”(resolve)炎癥，這也涉及適應性免疫；最終促進穩(wěn)態(tài)的“恢復”(restoration)。這些雙相作用呈劑量反應性，能夠有效識別出作為免疫平衡關鍵調(diào)節(jié)因子的糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體。沒有炎癥時，穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下的允許行為通過增強模式識別受體、細胞因子和補體受體的表達使細胞敏感，最大化提高對DAMPs/PAMPs的反應率。炎癥應激狀態(tài)下，它們起到抑制和調(diào)控炎癥的作用。因此，當糖皮質(zhì)激素相對缺乏時，免疫反應發(fā)展緩慢，消退時間也更長(圖3)。Cain與Cidlowski提出了單一聯(lián)合模型，為皮質(zhì)類固醇補充的管理提供了框架。然而，合成藥物幾乎完全作用于糖皮質(zhì)激素受體(例如地塞米松、甲潑尼龍)，因此在圍手術期可能與免疫系統(tǒng)相互作用，改善對手術損傷的反應。

圖3糖皮質(zhì)激素介導免疫反應的統(tǒng)一模型。

Cain和Ciowoski提出的基于糖皮質(zhì)激素雙相作用的存在(紅色)和不存在(藍色)糖皮質(zhì)激素時對手術免疫反應的假設時間曲線。在低水平時，糖皮質(zhì)激素促進固有免疫的表達以及對手術損傷的快速初始反應。術后，應激反應和/或補充皮質(zhì)類固醇抑制信號傳導和炎癥發(fā)展，進而促進內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。當缺乏或相對缺乏糖皮質(zhì)激素(腎上腺切除術或拮抗作用)時，初始反應放緩，反應持續(xù)時間延長。

6. 術后全身炎癥失調(diào)和圍手術期皮質(zhì)類固醇

圍手術期是一個相對“受控的模型”，進一步定義了預防性使用皮質(zhì)類固醇在改變大手術炎癥應激、術后全身炎癥反應失調(diào)和預后方面的效用。 這與嚴重膿毒癥和非手術創(chuàng)傷后的全身性炎癥失調(diào)形成鮮明對比。 在此情況下，感染和損傷的暴露無法事先預測，可能同時累及多個區(qū)域(大腦、骨骼、內(nèi)臟、軟組織)，在皮質(zhì)類固醇給藥前通常表現(xiàn)為休克和既定器官損傷。 通常，我們會在圍手術期早期給予小劑量皮質(zhì)類固醇(以預防術后惡心和嘔吐，例如地塞米松4-8mg)。 在大手術中，更高或重復劑量的類固醇預防過度的全身炎癥反應的價值越來越受到關注。 通常，一種或多種劑量的地塞米松(0.2-1mg/kg)或甲潑尼龍(15-30mg/kg)用于此類適應證。 涉及到后一種適應證的圍手術期皮質(zhì)類固醇給藥時，雖從機制的角度看是有意義的，但其適用人群及最佳給藥方案仍不清楚。

第一個問題是，區(qū)分出更有可能出現(xiàn)顯著炎癥失調(diào)表型的患者，因其最有可能從中受益，而且根據(jù)安全性和有效性證據(jù)，這類患者補充皮質(zhì)類固醇的危害風險較低。第二個問題是，意識到評估皮質(zhì)類固醇影響的復雜性，因為它們在不同手術人群中的作用和效果可能有所不同。因此，需要設計臨床試驗來明確評估皮質(zhì)類固醇對術后全身炎癥反應失調(diào)、嚴重并發(fā)癥發(fā)生和死亡高風險患者的影響。

6.1 目標患者

首先，要明確可能從圍手術期皮質(zhì)類固醇治療中獲益最多的患者，意識到手術和患者等多方面因素的相互作用會對全身炎癥產(chǎn)生不利影響。手術因素反映了操作和組織損傷的可能性、外源性配體的暴露(例如細菌內(nèi)毒素的易位)以及明顯的組織缺血缺氧和隨后的再灌注損傷(例如血管損害)的時期。不同的手術環(huán)境(圖2)可能也發(fā)揮了重要作用。此外，術中因素如出血、輸血、貧血和體溫過低，也可提高此類風險。相比之下，患者因素的定義不太明確。高齡(＞72歲)與心臟手術后術后SIRS的降低獨立相關，表明年輕患者可能更易發(fā)生術后全身炎癥反應失調(diào)。這種效應可能與年齡相關的免疫功能受損有關，特別涉及到T細胞，稱為免疫衰老。然而，與年齡相關的內(nèi)分泌系統(tǒng)和HPA軸變化，改變了激素負反饋機制、皮質(zhì)醇和糖皮質(zhì)激素受體水平，也可能改變?nèi)硌装Y反應，并影響補充的皮質(zhì)類固醇的效用。糖尿病、肥胖和癌癥等慢性合并癥也可能影響術前免疫狀態(tài)。在癌癥手術中，中性粒細胞淋巴細胞比率和改良的格拉斯哥預后評分(CRP＞10mg/L、白蛋白＞35g/L)與總體和癌癥特異性生存率密切相關。

臨床患者的基礎特征將改變炎癥的遺傳(靜態(tài))和表觀遺傳(動態(tài))因素。例如，TLR4基因內(nèi)的特異性遺傳變異與術后促腎上腺皮質(zhì)激素和細胞因子水平相關。此外，納入超過8000例患者的全表觀基因組關聯(lián)研究的薈萃分析，可確定與慢性疾病相關的低炎癥的遺傳位點DNA甲基化的特定模式。術后全身炎癥失調(diào)的表型復雜性和圍手術期補充皮質(zhì)類固醇作用的潛在異質(zhì)性，需要整合多組學分析以檢查基因組、代謝組、蛋白質(zhì)組和細胞網(wǎng)絡，以進一步定義其對臨床結果顯著影響的預測變異。

6.2 安全性

圍手術期使用皮質(zhì)類固醇預防術后惡心和嘔吐(PONV)的有效性的證據(jù)充足，因此使用地塞米松4mg預防PONV已成為普遍做法。關于圍手術期使用類固醇治療這一適應證的安全性問題，主要與高血糖、糖尿病控制、感染風險和傷口愈合有關，目前已基本解決。一項對37項試驗(4603例患者)進行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，應用地塞米松時術后前12h血糖僅輕度升高，對傷口愈合、感染沒有影響。Corcoran等的試驗(圍手術期給予地塞米松和感染-PADDI)是一項隨機試驗，招募8725例接受非心臟手術的患者，提供了令人信服的安全性證據(jù)。這項研究的非劣效性設計專門針對手術部位感染風險的影響，納入了大量隨機化的糖尿病患者(13%)。地塞米松8mg在術后30d的主要結局中并不遜色(8.1% vs 9.1%)，而在次要結局中，感染(RR(95%CI)0.92(0.82-1.03))和出院時膿毒癥(RR(95%CI)0.58(0.39-0.87))的風險均呈降低趨勢。

兩項關于在非心臟手術中使用皮質(zhì)類固醇的薈萃分析顯示，非心臟手術后血糖水平略有升高。在PADDI試驗中，地塞米松與血糖水平升高相關(術前至術后第2天的中位峰值分別為3.6 vs 2.4mmol/L)；然而，只有一小部分非糖尿病患者需要胰島素(分別為0.5% vs 0.1%)。在心臟外科試驗中，更大劑量的皮質(zhì)類固醇可導致血糖水平升高，需要更多的胰島素來控制。但是。這些研究都沒有證明血糖水平的升高與不良結局有關。最近的數(shù)據(jù)支持建議對成人患者優(yōu)先使用地塞米松8mg，以最大限度提高潛在益處。因此，現(xiàn)在更推薦術中使用更高劑量，有研究證據(jù)支持地塞米松是一種有效的鎮(zhèn)痛輔助藥物，可以促進術后恢復。

6.3 主要并發(fā)癥及死亡

更高劑量的糖皮質(zhì)激素通常用于改變炎癥相關結局，如死亡或相關并發(fā)癥。這些高劑量糖皮質(zhì)激素有效性的最佳證據(jù)主要來自針對心臟手術的兩個大型試驗和的一個非心臟大手術試驗。Dieleman和Whitlock等的試驗(心臟手術中分別應用地塞米松(DECS)和類固醇(SIRS))對近12000例接受體外循環(huán)心臟手術的患者術中給予地塞米松(1mg/kg)和甲強龍(共500mg)或安慰劑。Asehnoune等的試驗，在手術后立即給予地塞米松(0.2mg/kg)或安慰劑，并對1222例接受非心臟大手術的患者在術后第一天重復給藥(探究圍手術期給予皮質(zhì)類固醇治療對非心臟手術后發(fā)病率和死亡率的影響-PACMAN)。這些試驗都不能證明其各自的主要復合終點有統(tǒng)計學意義上的益處 ，但死亡率和病殘率的下降趨勢是一致的，PACMAN和DECS/SIRS在28-30d的全因死亡率的OR(95%CI)分別為<1(0.84(0.52–1.38)和0.87(0.72–1.07)。次要終點和相關亞組的預計劃分析也一致顯示出非常相似的治療效果 ，即呼吸衰竭、急性腎損傷和感染的風險降低達到了統(tǒng)計學意義。PACMAN試驗中的“中等重復劑量”方法顯著降低了非胸腔手術亞組14d并發(fā)癥或死亡風險(OR(95%CI)0.70(0.50-0.99))。我們認為這可能是潛在益處的證據(jù)。與益處唯一不一致的結果是，在兩項心臟手術試驗中，接受皮質(zhì)類固醇的患者術后心肌損傷增加(心肌損傷定義為峰值CK-MB水平＞6或超過正常上限的15倍(取決于手術類型))。然而，這一意外發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確，因其并沒有轉化為相關死亡率的增加或與任何其他不良結局。最近一項研究表明，當使用更敏感的肌鈣蛋白-I時，需要增加達正常上限的218和499倍才能代表臨床相關的上升，這表明SIRS試驗中用于心肌損傷的臨界值可能太低。PACMAN試驗顯示胸外科亞組并發(fā)癥或全因死亡率增加的趨勢。一項納入7項經(jīng)胸食管切除術隨機對照試驗的381例患者的薈萃分析，未發(fā)現(xiàn)與使用皮質(zhì)類固醇的不良反應或術后肺部并發(fā)癥的增加風險相關。一項納入439例分別行11種腹部手術的隨機對照試驗的薈萃分析顯示，主要并發(fā)癥、感染和不良事件的風險有所降低。由于缺乏安全性問題，尤其是在傷口愈合和感染方面，使得更高或重復劑量的糖皮質(zhì)激素被納入部分旨在減少主要并發(fā)癥(如胰十二指腸切除術后胰瘺形成)和血管內(nèi)主動脈瘤修復后植入綜合征)的強化康復計劃中。

由于大劑量糖皮質(zhì)類固醇可促進全關節(jié)置換術后的恢復，現(xiàn)暫時推薦使用。然而，這種推薦是謹慎的，因仍需要探索最佳劑量，并要確定哪些患者可能受益最大。大量薈萃分析表明，較大劑量的糖皮質(zhì)激素除對術后惡心和嘔吐有影響外，還與術后疼痛和早期乏力減輕有關，并不對身體造成嚴重傷害。最近一項薈萃分析支持糖皮質(zhì)激素用于該人群時感染風險的安全性，該分析包括29項評估單次和重復低和高劑量方案的研究。這一證據(jù)僅限于低風險患者，并與PADDI試驗的研究結果一致。然而，對感染風險較高的患者，仍需更多數(shù)據(jù)，如糖尿病控制不佳、BMI升高和感染變化的患者。

7. 未來臨床研究  

考慮到圍手術期皮質(zhì)類固醇的顯著安全性及其潛在益處，未來的研究設計需要進一步完善，以獲得有意義的臨床結果。以下幾個關鍵要素需要解決，如給藥方案和患者選擇。關于圍手術期糖皮質(zhì)激素最佳劑量的高質(zhì)量證據(jù)仍然很少。大多數(shù)試驗中的劑量是基于當前已有實踐，即單次使用4-8mg地塞米松預防PONV，或在大手術中使用更高劑量以預防炎癥。雖然有證據(jù)表明術中地塞米松(0.05-0.1mg/kg)對創(chuàng)傷恢復和鎮(zhèn)痛相關結果有劑量-反應效應，但皮質(zhì)類固醇給藥方案與炎癥相關結果之間的關系尚未明確。在最近的大型心臟手術試驗中，高劑量方案的選擇基于長期臨床實踐，即地塞米松劑量高達1mg/kg(或甲潑尼龍10-30mg/kg)。SIRS試驗中使用的甲潑尼龍劑量(術中2×250mg)更為保守。薈萃分析證據(jù)表明，更高劑量可能與術后通氣時間延長有關。

由于手術炎癥反應的程度是由個體易感性和圍手術期因素共同決定，由此產(chǎn)生的反應表型可能在患者之間存在顯著差異，從非常輕微到嚴重失調(diào)(術后全身炎癥失調(diào))都有可能出現(xiàn)在患者身上?？紤]到這種表型的異質(zhì)性，再加上缺乏足夠的方法來預測，因此在早期階段，它將如何發(fā)展以及適合治療的患者尚未明晰，因此抑炎治療的臨床效果在患者之間可能有很大差異。因此，臨床研究不太可能證明免疫調(diào)節(jié)治療在大量未被選擇的患者群體中具有明確的臨床效果。此外，在多維的圍手術期背景下，(單一)干預可以是臨床結果的多個因果步驟，其整體關聯(lián)的強度將進一步降低。

圍手術期炎癥反應表型的個體變異性，是研究人員在未來圍手術期抑炎治療的臨床研究中必須面臨的一個挑戰(zhàn)。對這種可變性的恰當理解能讓我們更好地針對那些術后全身炎癥失調(diào)風險增加的患者進行治療。理想的情況是，通過開發(fā)這種表型的預測模型，并在臨床療效研究中以適當方式使用這些模型。

圍手術期抑炎治療的未來臨床研究將更側重于提高對“術后全身性炎癥失調(diào)風險表型”的理解，而不僅關注其有效性。將此重點放在有效性試驗的比較中可更好提高我們定義術前危險因素的能力，在早期識別出圍手術期炎癥調(diào)節(jié)異常的模式。然而，達到這一點的過程并不是“大型隨機試驗”的目的。需要一種更循序漸進的方法，如一系列臨床試驗，將收集足夠的炎癥表型數(shù)據(jù)與相關臨床結果結合，明確干預措施和下一步患者的選擇，有可能在長期內(nèi)獲得有用的結果。

總之，未來研究抑炎療法改善術后全身性炎癥失調(diào)和相關結局的臨床試驗，應專門針對圍手術期風險較高的患者。皮質(zhì)類固醇給藥方案的量身定制，不僅可改變早期風險，而且可在術后對病理性炎癥免疫反應的早期標志物做出反應?；A科學研究和技術的整合將促進臨床發(fā)現(xiàn)，改善預測并發(fā)現(xiàn)導致術后全身性炎癥失調(diào)的潛在可改變因素。

編譯：劉金海

校訂：薄祿龍

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網(wǎng)址: 【麻海新知】Anaesthesia綜述：術后全身炎癥反應失調(diào)與皮質(zhì)類固醇 http://m.jjxejuv.cn/newsview127453.html