肺癌已成為全球新發(fā)病例數(shù)最多、癌癥相關(guān)死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤。在中國(guó)，肺癌同樣位居惡性腫瘤負(fù)擔(dān)首位，發(fā)病數(shù)與死亡數(shù)均列各癌種之首。[1]

近年來(lái)，一款中國(guó)原創(chuàng)雙特異性抗體新藥持續(xù)受到關(guān)注。

依沃西單抗是全球首個(gè)「腫瘤免疫+抗血管生成」機(jī)制雙抗，同時(shí)靶向 PD-1 和 VEGF。

此前，在 HARMONi-2 研究中，它是全球唯一在頭對(duì)頭 III 期臨床研究中被證明療效顯著優(yōu)于帕博利珠單抗（K 藥）的藥物。

在治療難度更高的晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sq-NSCLC）中，依沃西單抗同樣沒(méi)有止步。

HARMONi-6 研究已率先證明，依沃西單抗聯(lián)合化療較替雷利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

剛剛，在 2026 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，HARMONi-6 正式公布預(yù)設(shè)期中總生存期（OS）分析結(jié)果，研究同步發(fā)表于《柳葉刀》。

圖源：參考資料 10

全球首個(gè)，頭對(duì)頭超越「藥王」

依沃西單抗是全球首個(gè)獲批上市「腫瘤免疫 + 抗血管生成」雙抗，可同時(shí)阻斷 PD-1 與 PD-L1/PD-L2 的結(jié)合，以及 VEGF 與其受體的結(jié)合，協(xié)同發(fā)揮免疫激活與抗血管生成的雙重作用。[2]

真正讓依沃西單抗撼動(dòng)全球的，是 HARMONi-2 研究。

在 PD-L1 陽(yáng)性晚期 NSCLC 一線治療中，與 K 藥相比，依沃西單抗顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS：11.14 vs 5.82 個(gè)月，HR：0.51，P＜0.0001），成為全球首個(gè)在頭對(duì)頭 III 期研究中被證明療效顯著優(yōu)于帕博利珠單抗（K 藥）的藥物。[3]

圖源：參考資料 14

彼時(shí)，K 藥以年銷售額超過(guò) 295 億美元穩(wěn)居全球「藥王」之位，這一戰(zhàn)績(jī)讓整個(gè)腫瘤學(xué)界重新審視中國(guó)創(chuàng)新藥的實(shí)力。[4]

圖源：參考資料 4

2022 年，康方生物將依沃西單抗在美國(guó)、加拿大、歐洲、日本的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給 Summit Therapeutics，交易包括 5 億美元首付款，總潛在金額最高 50 億美元。[5]

在國(guó)內(nèi)，依沃西單抗已獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，目前已獲批適應(yīng)證[6,7]：

EGFR-TKI 治療后進(jìn)展的 EGFR 突變局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗 NSCLC，聯(lián)合培美曲塞和卡鉑；

PD-L1 TPS ≥1%、EGFR/ALK 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 一線單藥治療。

在海外市場(chǎng)，F(xiàn)DA 已受理依沃西單抗首個(gè) BLA 申請(qǐng)，適應(yīng)證為聯(lián)合化療治療經(jīng)第三代 EGFR-TKI 進(jìn)展后的 EGFR 突變非鱗狀 NSCLC，PDUFA 目標(biāo)日期為 2026 年 11 月 14 日。[8]

圖源：參考資料 8

此外，依沃西單抗的臨床開(kāi)發(fā)已延伸至膽道癌、結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、乳腺癌等瘤種，圍繞 20 余項(xiàng)適應(yīng)證開(kāi)展 30 余項(xiàng)臨床研究，其中 15 項(xiàng)為注冊(cè)性或 III 期研究。[9]

再把目光回到 NSCLC。

NSCLC 一線治療已全面進(jìn)入免疫聯(lián)合化療時(shí)代。然而，免疫治療在臨床上更多針對(duì)的是非鱗狀 NSCLC 患者。

由于 sq-NSCLC 缺乏明確、可廣泛應(yīng)用的驅(qū)動(dòng)基因靶向治療機(jī)會(huì)。同時(shí)，腫瘤常發(fā)生于中央型氣道，鄰近大血管，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高，使傳統(tǒng)抗血管生成治療的應(yīng)用受到限制。

因此，sq-NSCLC 長(zhǎng)期面臨治療選擇有限的問(wèn)題。

而依沃西單抗的出現(xiàn)，正試圖通過(guò) PD-1 與 VEGF 雙靶點(diǎn)協(xié)同作用，突破傳統(tǒng)治療在 sq-NSCLC 中的局限。

死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 34%，新的一線標(biāo)準(zhǔn)要來(lái)了？

HARMONi-6 是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲 III 期研究，評(píng)估依沃西單抗聯(lián)合化療對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療，用于晚期 sq-NSCLC 一線治療的療效與安全性。[10]

研究共納入 532 例既往未接受系統(tǒng)治療、經(jīng)病理確診為不可切除 IIIB 期、IIIC 期或 IV 期 sq-NSCLC 患者。

此前，HARMONi-6 已公布 PFS 陽(yáng)性結(jié)果，顯示依沃西單抗聯(lián)合化療能夠顯著延緩疾病進(jìn)展。此次 OS 結(jié)果顯示，這一方案不僅能讓患者更晚出現(xiàn)疾病進(jìn)展，還能真正延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

截至 2026 年 2 月 27 日，中位隨訪時(shí)間為 21.4 個(gè)月。依沃西單抗治療的中位總生存期（OS）為 27.9 個(gè)月，替雷利珠單抗治療的中位總生存期（OS）為 23.7 個(gè)月。

與替雷利珠單抗聯(lián)合化療相比，依沃西單抗聯(lián)合化療顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 34%（HR 0.66，95% CI 0.50–0.87；單側(cè) p=0.0017），達(dá)到預(yù)設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性邊界。

圖源：參考資料 10

從生存率來(lái)看，依沃西單抗聯(lián)合化療組 12 個(gè)月 OS 率 78.9% vs 72.2%，18 個(gè)月 OS 率 70.5% vs 61.3%，24 個(gè)月 OS 率 64.7% vs 48.6%，差距隨時(shí)間推移進(jìn)一步擴(kuò)大。

亞組分析顯示，無(wú)論 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)如何，依沃西單抗聯(lián)合化療的 OS 獲益在多個(gè)關(guān)鍵亞組中均保持一致。同時(shí)，無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移情況如何，相較對(duì)照組，治療組均顯示出OS顯著獲益。

PD-L1 TPS ≥1%亞組 OS HR=0.68，TPS＜1%亞組 OS HR=0.64；

PD-L1 TPS 1-49%亞組 OS HR=0.67,TPS ≥50%亞組 OS HR=0.64；

≥3 處轉(zhuǎn)移亞組 OS HR=0.47；肝轉(zhuǎn)移亞組 OS HR=0.69。

圖源：參考資料 10

安全性方面，依沃西單抗聯(lián)合化療組 3 級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率高于替雷利珠單抗聯(lián)合化療組（69% vs 59%），最常見(jiàn)者包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和貧血。

圖源：參考資料 10

與 VEGF 抑制相關(guān)的不良事件在依沃西單抗組更為常見(jiàn)，但多數(shù)為 1～2 級(jí)，3 級(jí)及以上出血事件發(fā)生率為 3%，整體安全性與既往結(jié)果一致，未見(jiàn)新發(fā)安全信號(hào)。

圖源：參考資料 10

「依沃西單抗 vs K 藥」進(jìn)行中，或?qū)⒏膶?xiě)全球指南

當(dāng)然，HARMONi-6 仍留下了一些需要繼續(xù)回答的問(wèn)題。[11]

這項(xiàng)研究?jī)H在中國(guó)開(kāi)展，且未納入 75 歲以上患者，女性患者比例也較低。因此，結(jié)果能否推廣到更廣泛的全球人群，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

研究中部分與出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的影像學(xué)特征并非統(tǒng)一由獨(dú)立影像中心評(píng)估。這意味著，對(duì)于哪些患者屬于高出血風(fēng)險(xiǎn)人群，未來(lái)需要標(biāo)準(zhǔn)化判斷依據(jù)。

對(duì)照組選擇替雷利珠單抗聯(lián)合化療，也引發(fā)了一些討論。因?yàn)樵谕砥邝[狀 NSCLC 一線治療中，已有多款 PD-1/PD-L1 藥物聯(lián)合化療完成臨床研究。

不同對(duì)照藥物之間療效存在差異，因此對(duì)照組的選擇可能會(huì)影響外界對(duì)研究結(jié)果的評(píng)價(jià)。

因此，正在進(jìn)行的全球 III 期 HARMONi-3 研究備受關(guān)注。該研究將直接比較依沃西單抗聯(lián)合化療與帕博利珠單抗聯(lián)合化療，也同時(shí)納入鱗癌和非鱗癌 NSCLC 患者。[12,13]

圖源：參考資料 13

策劃：iroka｜監(jiān)制：islay

題圖來(lái)源：丁香園現(xiàn)場(chǎng)拍攝

參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877782124001723

[2]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01848-3/abstract

[3]https://www.akesobio.com/media/2304/wclc-2024-presentation-harmoni-2.pdf

[4]https://www.merck.com/news/merck-announces-fourth-quarter-and-full-year-2024-financial-results/

[5]https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20221206

[6]https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240524110617125.html?type=pc&m=

[7]https://akesobio.com/cn/media/akeso-news/20250426/

[8]https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20260130/

[9]https://www.akesobio.com/cn/rd-and-science/products-center/ivonescimab/

[10]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00966-9/fulltext

[11]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)01026-3/fulltext

[12]https://clinicaltrials.gov/study/NCT05899608

[13]https://smmttx.com/clinical-trials/harmoni-3-clinical-trial/default.aspx

[14]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02722-3/fulltext

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