胰腺癌被稱為「癌中之王」，其中超九成都是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。

這種癌癥死亡率很高，而且往往在初次確診時，患者就已經(jīng)處于進(jìn)展晚期，常已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

這些轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者，5 年相對生存率僅為 3%，且對傳統(tǒng)免疫檢查點抑制劑單藥治療普遍耐藥。

剛剛，在 2026 美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，一款新藥帶來了領(lǐng)域內(nèi)的首個 3 期臨床成果。研究同期發(fā)表于 NEJM。

圖源：參考資料 1

「結(jié)果是改變格局的，革命已經(jīng)到來。」美國亞利桑那大學(xué)癌癥中心血液學(xué)/腫瘤學(xué)系主任、ASCO 胃腸道癌癥專家 Rachna Shroff 這樣評價，「我收到結(jié)果時，就在診所哭了出來?！梗↖ started crying in the clinic.）

「癌中之王」的帽子，這次真的要被摘掉了嗎？

最致命的癌癥之一，5 年相對生存率僅 3%

根據(jù)最新的大型流行病學(xué)研究結(jié)果，我國 2022 年胰腺癌發(fā)病數(shù)為 11.9 萬例，死亡數(shù)為 10.6 萬例，分別占全球胰腺癌新發(fā)和死亡病例數(shù)的 23.3% 和 22.7%。

隨著肥胖等代謝問題日益嚴(yán)峻，預(yù)計到 2050 年，我國胰腺癌發(fā)病數(shù)將達(dá)到 21.6 萬例。

2022 年中國及全球不同性別、不同年齡組胰腺癌發(fā)病和死亡情況（圖源：參考資料 2）

與其他惡性腫瘤相比，胰腺癌確診時通常已是晚期、預(yù)后差、生存率普遍低于其他癌種，而且對標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥率高。而在胰腺癌中，PDAC 占比很高，超過 90%，其被視作「最致命的癌癥」之一。

目前對于 mPDAC，化療通常作為一線治療，并在需要時作為二線治療。然而，二線化療中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅為 3～4 個月，中位總生存期也只有短短 6～7 個月。

既往接受過治療的 mPDAC 患者，后續(xù)治療方案的選擇高度依賴于一線治療方案、患者體能狀態(tài)（PS）及基因突變狀態(tài)，且二線方案普遍不良反應(yīng)率高，大多數(shù)生存獲益沒能得到足夠的循證依據(jù)。

「目前轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療還是以化療為主?！贡本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師周軍說。

周軍介紹，轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療開始算，患者的總生存基本在 11 到 12 個月之間；二線治療的總生存，公認(rèn)的數(shù)字大概在 6 個月左右。「胰腺癌的精準(zhǔn)治療是有的，但非常欠缺，急需改善?！?/p>

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師唐岸柳同樣指出，精準(zhǔn)與免疫治療目前只覆蓋一小部分胰腺癌患者群體，但占比很小，絕大多數(shù)患者仍依賴化療，整體療效有限。

「比如 BRCA1/2 突變或同源重組修復(fù)缺陷（HRD）患者可用 PARP 抑制劑（如奧拉帕利維持治療）；針對 NTRK 融合、BRAF V600E、MSI-H/dMMR 等少見亞型也各有相應(yīng)的靶向或免疫藥物。但這些人群占比都很小?！?/p>

首個 3 期臨床，總生存期接近翻倍

超過 90% 的 mPDAC 攜帶 KRAS 突變，其中約 80～90% 為 G12 亞型突變。這類突變會導(dǎo)致細(xì)胞增殖、存活信號持續(xù)激活，與腫瘤侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差、傳統(tǒng)治療有效率低密切相關(guān)。

Daraxonrasib 是 Revolution Medicines 在研的口服 RAS(ON) 多選擇性非共價抑制劑。

與此前其他能夠關(guān)閉這種蛋白的藥物（RAS 抑制劑）不同，其他藥物只針對該蛋白的特定變異版本，而 Daraxonrasib 無論是否存在 KRAS 突變、是哪種突變，它都能關(guān)閉 KRAS 蛋白以阻止腫瘤生長。

圖源：參考資料 3

在早先的 1/2 期臨床研究中，Daraxonrasib 對于既往接受過治療的、攜帶 KRAS 基因突變的 PDAC 患者已顯示出了安全性、有效性。

而在本次 ASCO 上正式公布結(jié)果的 RASolute 302 臨床試驗，是首個評估 Daraxonrasib 治療生存結(jié)果，并在此類患者中與化療進(jìn)行比較的 3 期臨床研究。

圖源：參考資料 4

研究納入 500 名既往接受過治療的 mPDAC 患者，按 1:1 隨機(jī)分配接受 Daraxonrasib（248 人）或化療（252 人），其中約九成攜帶 RAS G12 突變。

在中位隨訪 8.5 個月時，Daraxonrasib 組中位總生存期（OS）達(dá) 13.2 個月，化療組僅 6.7 個月，接近翻倍；中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 7.2 個月 vs 3.6 個月，客觀緩解率（ORR）為 31.6% vs 11.2%。作為主要終點人群，RAS G12 亞組的獲益與總?cè)巳夯疽恢隆?/p>

安全性方面，Daraxonrasib 的嚴(yán)重副作用反而少于化療?！? 級不良事件發(fā)生率 43.6% vs 57.5%，因副作用停藥 1.2% vs 11.2%。

唐岸柳認(rèn)為，從目前數(shù)據(jù)來看，Daraxonrasib 在二線治療 mPDAC 有優(yōu)越表現(xiàn)。「對于晚期胰腺癌患者來說無疑是質(zhì)的進(jìn)步。」

周軍指出，這一結(jié)果最重要的意義在于，它是胰腺癌歷史上真正意義上第一個成功取得總生存陽性獲益的靶向藥物。

「我個人預(yù)計，因為這個藥的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性晚期胰腺癌全人群的總生存，有可能超越胃癌，達(dá)到 16 到 18 個月?！怪苘娬f，「這樣一來，『癌中之王』帽子很可能就會摘掉了，這個位置未來可能會成為膽管癌的?！?/p>

「Daraxonrasib 或同類 RAS 抑制劑走向一線幾乎是必然方向，未來還可能在一線演化出聯(lián)合其他靶向藥、RAS 通路上下游藥物的『去化療』方案，也可能把局部晚期患者的手術(shù)轉(zhuǎn)化率從目前的約 15% 提高到 30～50%。」

但周軍同時指出，作為 RAS 抑制劑，Daraxonrasib 的安全性并非最優(yōu)——胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制相關(guān)的不良反應(yīng)在同類藥物中相對偏重。「無論是它本身的不良事件管理，還是聯(lián)合用藥時的劑量探索，對這個藥來說都是挑戰(zhàn)?！?/p>

目前，Daraxonrasib 已經(jīng)開展了 4 項全球注冊性 3 期臨床試驗，其中 3 項針對 PDAC （RASolute 302、RASolute 303、RASolute 304），1 項針對 NSCLC（RASolute 301）。

「從原理上，Daraxonrasib 應(yīng)該能夠為 RAS 驅(qū)動型癌癥包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等患者提供更廣譜、更有效的治療選擇?！固瓢读@樣評價道。

致謝：本文經(jīng) 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師 周軍、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師 唐岸柳 專業(yè)審核

策劃：z_popeye｜監(jiān)制：islay

題圖來源：參考資料 1

參考資料：

[1]https://oncodaily.com/oncolibrary/rasolute-302-trial-daraxonrasib-mpdac

[2]王軍,丁璐璐,嚴(yán)永鋒,等. 中國及全球胰腺癌流行特征分析[J]. 中華腫瘤雜志,2025,47(06)：477-484.

[3]https://www.revmed.com/pipeline/

[4]https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-announces-publication-new-england-journal

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